Le cure (sia chirurgia che farmaci)
TERAPIA CHIRURGICA
L’intervento chirurgico di asportazione della lesione sospetta è, generalmente, il trattamento di prima scelta per il melanoma nei primi stadi di sviluppo ed al contempo rappresenta un momento cruciale del work-up diagnostico. L’entità della cicatrice post-operatoria dipende dallo spessore del tumore stesso (per i parametri di profondità si rimanda alla sezione “Gli stadi del melanoma”).
Dopo l’effettuazione dell’esame istologico su campione prelevato dal nevo asportato, si esegue un secondo intervento di ampliamento della prima asportazione di cute attorno alla cicatrice. Questa indicazione generale può essere modificata per melanomi localizzati in sedi particolari quali il volto o le estremità degli arti, in cui i margini di resezione possono essere più limitati per motivi cosmetici e funzionali. Riguardo la profondità, la radicalizzazione deve essere estesa allo strato profondo del tessuto sottocutaneo fino ad esporre lo strato muscolare. Ove indicato, si effettua anche la simultanea ricerca del linfonodo sentinella, ovvero il primo linfonodo che drena l'area di cute del tumore. Questa procedura -ad elevata significatività diagnostica - è utilizzata per identificare eventuali metastasi linfonodali, la cui presenza è associata ad una prognosi peggiore. Nel caso di presenza di malattia del linfonodo (positività al linfonodo sentinella), con conferma istologica ed esame obiettivo palpatorio, quando possibile, si procede asportando tutti i linfonodi vicini a quello precedentemente analizzato. La rilevazione di cellule cancerose in questi ultimi indirizzerà verso successive indagini ed un eventuale trattamento.
Qualora vi fossero evidenze di metastasi ai linfonodi locoregionali, la chirurgia resta sempre il trattamento di prima scelta.
N.B. La chirurgia plastica interviene quando è necessaria una ricostruzione con lembi o innesti, ai quali si ricorre nei casi di ampie asportazioni oppure se i tumori interessano zone delicate come ad es. palpebre, labbra o naso, in modo che la riparazione del tessuto avvenga nel modo più naturale possibile, con vantaggi per la funzionalità e l'estetica post intervento.
TERAPIA FARMACOLOGICA
Si basa sulla somministrazione farmaci ad azione diretta sulle cellule per l’alterazione di processi di replicazione e proliferazione, l’induzione dei meccanismi di morte cellulare o la stimolazione di risposte immuni specifiche, agendo anche sul microambiente tumorale. E’ generalmente indicata:
- in pazienti privi di malattia in atto (“disease-free”) ma ad alto rischio di recidiva: in questo caso, la terapia è definitva adiuvante, in quanto la somministrazione è effettuata a seguito dell’intervento chirurgico.
-in pazienti con metastasi in corso (localizzate a livello cutaneo, sottocutaneo, linfonodale o viscerale) non resecabili tramite chirurgia o non trattabili con le terapie loco-regionali ablative.
La terapia farmacologica per il trattamento del melanoma in fase avanzata include: immunoterapia, terapia a bersaglio molecolare, radioterapia, chemioterapia (in caso di fallimento di tutte le possibilità offerte da questi nuovi approcci terapeutici).
Immunoterapia
Durante lo sviluppo di un tumore, le cellule cancerose nella loro crescita aberrante e incontrollata, dovuta ad un accumulo di mutazioni genetiche, presentano caratteristiche molto diverse rispetto alle cellule normali del nostro organismo. Le cellule dendritiche, le “sentinelle” che sorvegliano i tessuti, riconoscono le molecole “estranee” (non-self) ed attivano contro di esse le azioni di difesa del sistema immunitario. Ma, una delle caratteristiche più peculiari delle cellule tumorali è la capacità di “ingannare” la sorveglianza immunologica (elusione) attraverso l’introduzione di “variazioni” nella sequenza di DNA (mutazioni) che regola l’espressione delle proteine di superficie, così da non poter essere individuate ed aggredite e sopravvivere clandestinamente e silenziosamente
Gli inibitori degli immuno-checkpoints sono farmaci che agiscono stimolando sistema immunitario del paziente ad agire contro le cellule tumorali. Si tratta di anticorpi monoclonali somministrati endovena al fine di disinnescare i meccanismi che il melanoma attua per bloccare la risposta immune contro di esso per ottenere un potenziamento di quest’ultima per debellare il tumore. Nel trattamento del melanoma avanzato è entrato in uso nella pratica clinica l’Ipilimumab, un anticorpo monoclonale diretto contro il recettore CTLA-4, espresso nella membrana dei linfociti T attivati e che regola negativamente la risposta immunitaria, eliminando un meccanismo-“freno inibitore” sfruttato dalle cellule tumorali a loro vantaggio. Altri farmaci che hanno dimostrato un’elevata efficacia nel trattamento del melanoma in stadio III non resecabile o IV: ad esempio, un inibitore del checkpoint PD-1 è un farmaco in grado di bloccare l’azione dei recettori che impediscono ai linfociti T di distruggere le cellule tumorali.
Le nuove frontiere: Melanoma FixVac, il vaccino ad m-RNA (in fase 2) contro il melanoma
Attraverso l’mRNA è possibile fornire tutte le informazioni necessarie alle cellule del sistema immune per “smascherare l’inganno” ed entrare in azione efficacemente riconoscendo il bersaglio prestabilito ed agendo contro di esso, annientandolo. "è la più antica forma di programmazione costruita dalla natura, perché passa alle cellule le istruzioni per produrre le proteine (…) codificandole nell’ mRNA.” (Ugur Sahin e Özlem Türeci). Il piano di attacco della tecnologia ad m-RNA alla base del vaccino anti-COVID potrà diventare un’arma cruciale della ricerca per combattere una vasta gamma di patologie (dai melanomi alle sindromi autoimmuni e a quelle allergiche). Ma, con una differenza sostanziale: i vaccini anti-COVID sono preventivi, i vaccini a mRNA anti-cancro sono terapeutici. Il Melanoma FixVac (BNT111), un vaccino a mRNA in fase 2, prende di mira quattro antigeni, le proteine “bersaglio identificative” presenti sulla superficie delle cellule tumorali di diverse tipologie di melanomi di stadio avanzato (III e IV). Può essere somministrato da solo o in combinazione con un inibitore del checkpoint PD-1. Le risposte cliniche sono accompagnate dall'induzione di una forte immunità delle cellule T CD4+ (i “direttori d’orchestra” delle risposte “specifiche” dell’immunità adattativa) e CD8+ (I “sicari specializzati” nell’assestare il “colpo letale” contro le cellule bersaglio) contro gli antigeni del vaccino.
Target therapy
Grazie all'individuazione di specifiche mutazioni geniche alla base dell’insorgenza del melanoma (in particolare a livello della via delle MAP-kinasi, un pathway di regolazione della crescita e della proliferazione cellulare, e nello specifico a carico del gene codificante per la proteina BRAF), sono state elaborate delle terapie target a bersaglio molecolare determinando un rilevante miglioramento dell’outcome. Ad oggi, inibitori di BRAF-mutato ed inibitori di MEK (proteina coinvolta in pathway di regolazione di crescita cellulare) hanno dimostrato una notevole efficacia in melanomi che presentano la mutazione BRAFV600. Mentre nel caso di melanomi mucosali, acrali (localizzati alle estremità), e lentiginosi (di aree fotocronicamente esposte alle radiazioni UV, è stata rilevata la mutazione del gene KIT; pertanto, il trattamento con risposta più favorevole consiste nella somministrazione di farmaci KIT inibitori (ad esempio, l’Imatinib).
La radioterapia
Le indicazioni sono: evidenza di metastasi celebrali (se multiple o inoperabili o o non trattabili con radiochirurgia stereotassica, si esegue un trattamento radiante pan-encefalico); presenza di lesioni ossee sintomatiche (soprattutto vertebrali) o a rischio di frattura; con finalità palliativa sintomatica per dolore causato da metastasi linfonodali, metastasi polmonari, lesioni cutanee con ulcerazione e sanguinamento.
La chemioterapia
Il trattamento consiste nella somministrazione di farmaci ad azione letale per le cellule cancerose, con un meccanismo rapido e frequentemente tossico per cellule del midollo osseo e delle mucose. Differentemente da altri tumori, il melanoma non si caratterizza per elevata chemiosensibilità; per cui, i trattamenti locoregionali di infusione di chemioterapici a dosi elevate concentrate in aree specifiche rappresentano metodiche sempre meno utilizzate.
Fonti:
https://www.aimac.it/libretti-tumore/melanoma-tumore-pelle/chirurgia-melanoma#:~:text=L'intervento%20chirurgico%20per%20l,in%20sede%20eventuali%20cellule%20tumorali.
https://www.melanomaimi.it/il-melanoma-in-breve/962-trattamento-chirurgico-del-melanoma-cutaneo.html
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2537-9
